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2026-09

浅析固体制剂药物研发中的原辅料相容性试验

原辅料相容性研究是FDA、ICH指导原则中所要求进行的研究内容，做制剂研发的小伙伴都知道，原辅料相容性试验是处方开发的第一道关卡。很多新药、仿制药后期出现杂质飙升、色泽变深、含量下降、稳定性不达标等问题，追溯根源大多是前期忽略了原辅料相互作用。相容性试验看似基础，实则是把控制剂质量、规避研发风险、顺利通过审评的关键环节。

一、原辅料不相容的原因分析

原辅料相互作用后导致的药物不稳定可以归咎为以下3种情况：

①由原辅料本身造成，包括原辅料的物理化学性质、水分、杂质、比表面积、晶型等；

②处方设计造成，包括原辅料比例、混合方式、制粒方式、包装等；

③外围环境导致，包括温度、湿度、光照等。

二、原辅料相互作用情况分类

原辅料相互作用可分为物理、化学和生物药剂学3种类型。

2.1物理作用

如吸附、包埋、形成复合物、晶型改变等，可能导致药物溶解度降低或提高，对疗效和安全性产生影响。物理作用可干扰制剂的测定，如吸附和包埋作用过强，药物难以从辅料表面解吸附或包裹在辅料中不能释放，阻碍药物溶解于溶剂中，导致含量测定和回收率结果偏低。

2.2化学反应

化学反应导致原料降解形成杂质，影响临床使用的安全性；原辅料之间因为化学基团的可反应性而导致的不相容是可以预见的，在选择辅料时应尽量避免此类反应的发生。已知的不相容反应见表 1。

表 1 已知的药物基团与不相容物情况

功能基团	不相容物	反应类型
伯胺	单糖或双糖	胺‑醛和胺‑缩醛
酯、环、乳糖	碱性成分	开环、酯‑碱、水解
羰基、羟基	硅烷醇	氢键
缩醛	胺、碳水化合物	缩醛‑胺、Schiff 碱或葡基胺形成
羧基	碱	成盐
羟基	氧	氧化成缩醛和酮
巯基	氧	二聚化
酚	金属、氧	复合物
明胶胶囊壳	阳离子表面活性剂	变性

除了辅料本身化学结构对原料的影响外，辅料所含的杂质、自身的结构和功能等也会导致原料的降解，这一方面往往会被忽视。

表 2 辅料中带入的杂质及可能的不相容反应

辅料	潜在可反应的杂质	已知的不相容情况
乳糖	蔗糖、糠醛、甲酸、乙酸、其他醛类化合物	美拉德反应、5‑羟甲基糠醛的缩合反应、水解催化反应
微晶纤维素	蔗糖、甲醛、硝酸盐、亚硝酸盐	蔗糖导致美拉德反应、吸附碱性药物、非特异性氢键结合性不相容
聚维酮和交联聚维酮	显著量的过氧化物，聚维酮还含有甲酸和甲醛	药物氧化、氨基酸和多肽的质子加成
羟丙基纤维素	显著量的过氧化物	药物氧化
交联羧甲基纤维素钠	一氯乙酸、亚硝酸盐、硝酸盐	由于静电作用吸附弱碱性药物，残留的一氯乙酸会发生SN2亲核反应。
淀粉	甲醛、亚硝酸盐和硝酸盐	淀粉中的末端醛与肼结构团反应。同时淀粉可以介导水分反应、吸附药物、与甲醛反应导致崩解功能下降。
沉淀二氧化硅	重金属	在无水环境下可以作为Lewis酸，可以吸附药物
硬脂酸	油酸	与许多金属氢氧化物不相容，与氧化物不相容
硬脂酸镁	氧化镁	硬脂酸镁可以与水形成四种水化物。氧化镁可以与布洛芬反应。提供碱性环境加速水解降解，镁金属的络合效果导致其他成分降解。

2.3生物药剂学反应

包括辅料改变胃肠道通透性，进而改变原料的吸收程度，或诱导P糖蛋白，改变药物的吸收等，可导致药物吸收利用的变化。

三、原辅料相容性研究方法

3.1 差示扫描量热法(DSC)

该方法是目前最为快速有效判断原辅料相容性的手段，可以用于原辅料相容性的初步筛选。如DSC图谱是两者的叠加，说明相容性良好，否则DSC峰形和峰位有明显变化则代表有配伍反应。但DSC检测也有局限性，没有发生DSC峰改变的辅料也可能在温度、湿度等因素影响下与原料发生物理、化学的反应，导致原料稳定性下降。

3.2傅里叶变换红外光谱法(FT-IR)

傅里叶变换红外光谱法的优点是避免了高温对原辅料混合物的影响。如原辅料混合物如0天和考察条件后的FT-IR测得的基本一致，则代表相容。

3.3高效液相色谱法(HPLC)

采用HPLC可以检测原辅料混合物在不同外界环境影响下的含量和杂质的变化。

3.4液相色谱-质谱串联技术(LC-MS/MS)

随着质谱技术的普及，原辅料相容性采用质谱技术能够更好地了解原辅料反应的形式和生成新物质的结构，以便判断原辅料反应生成的物质是否具有安全隐患。

3.5 微热分析技术和光热微光谱技术

随着新化合物合成难度的加大，在制剂设计时能够得到的原料较少，如何在较少的原料情况下能够充分揭示原辅料相容性是将要面临的问题。这种方法使得样品实现纳米化并了解原辅料粒子实际接触后的情况，实现了粒子水平上的原辅料相容性研究。

四、原辅料实验的设计

国内可参考《化学药物制剂研究基本技术指导原则》和《化学药物稳定性研究技术指导原则》进行。《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中原文举例“口服固体制剂，可选若干种辅料，若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按主药：辅料=1：5的比例混合，若用量较小的（如润滑剂等），可按主药：辅料=20：1的比例混合，取一定量，参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法或其他适宜的实验方法，重点考察性状、含量、有关物质等等，必要时，可用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响”。

具体的考察条件参考《化学药物稳定性研究技术指导原则》：“一般将供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚的薄层进行试验。①高温试验：在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关指标。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。②高湿试验：于25℃、RH90％±5％条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25℃、RH75±5％下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可采用恒温恒湿箱或通过在密闭容器下部放置饱和盐溶液来实现。根据不同的湿度要求，选择NaCl饱和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％）或KNO₃饱和溶液（25℃，RH92.5％）。③光照试验供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测”