每日允许暴露量PDE值计算的介绍

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2025-09

每日允许暴露量PDE值计算的介绍

一、引言

2023年6月，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布了《药品共线生产质量风险管理指南》，该指南强调了MAH应该向受托企业提供品种相关的基于健康的暴露限度（Health Based Exposure Limits，HBEL）。而在评价HBEL时，每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）及每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure，ADE)是被普遍接受的标准。

相较于1/1000 最低日治疗剂量、10ppm方法等传统方法设定的限度而言，PDE值在评估清洁残留数据时更具有科学性和优势。最近2年来的监管实践中，省局已经开始要求MAH对计算新引入品种的PDE值，对于已有品种也需要更新其PDE值。

二、PDE的计算公式

指南中提到的PDE的常用计算公式如下所示：

以上公式中的体重调节、BW一般取50kg。因为适用于人类的PDE值，是建立在基于动物试验得到的毒理学数据进行计算的，因此需要引入校正因F1~F5，其大致从物种间差异、个体差异、研究时间、生殖毒性、无作用水平这5个方面进行校正，此处不展开阐述，详情可见ICH《Q3C（R9）：杂质：残留溶剂的指导原则》。

起始点（Point of Departure，PoD）是指用于推导PDE的剂量-效应曲线上的起点。PoD是公式2的核心，它涵盖NOEL、NOAEL、LOEL、LOAEL等概念，而NOEL又是公式1的核心，因此后者的适用范围更广。下表列出了NOEL、NOAEL、LOEL、LOAEL的定义及理解。

概念缩略	中文名称	理解（仅供参考）
NOEL	未观察到作用水平	在满足“试验动物未出现良性、中性或不良反应”的系列剂量中，最高剂量即为NOEL，剂量继续上调可能会触及LOEL
NOAEL	未观察到不良作用水平	在满足“试验动物未出现不良反应”的系列剂量中，最高剂量即为NOAEL，剂量继续上调可能会触及LOAEL
LOEL	观察到作用的最低水平	在满足“试验动物出现良性、中性或不良反应” 的系列剂量中，最高剂量即为LOEL，剂量继续下调可能会触及NOEL
LOAEL	观察到不良作用的最低水平	在满足“试验动物出现不良反应”的系列剂量中，最高剂量即为LOAEL，剂量继续下调可能会触及NOAEL

三、PoD的查询

通常，只有原研厂家会充分研究药物的毒理学数据，可查询原研提交于各国药监局的审评报告。

（1）FDA药学审评报告

1、在Drugs@FDA Search的搜索框中输入“Febuxostat”（非布司他）进行搜索。

2、在详情页中选择NDA（新药申请）的品种点开。

3、点击“Approval Date(s) and History”（批准数据及历史等）一栏中的“review”（审评/审核）。

4、在不同类型的审评文件中，选择“Pharmacology Review(s)”（药学审评文件）。

5、在“TOXICOLOGY”（毒理学）板块即可找到“the no effect dose”（无效应剂量，等同于NOEL）为3mg/kg/d。

（2）EMA公共评价报告

1、在EMA Medicine搜索框中输入“Febuxostat”（非布司他）进行搜索。

2、在结果页中选择上市时间最早的。

3、在详情页中，下拉找到“Assessment history”（评估历史）中的“Initial marketing authorisation documents”（初始上市许可文件）下的“Public assessment report”（公告评价报告）

4、报告中的“Toxicology”（毒理学）项下可查询到NOAEL为3mg/kg/d（小鼠）、5mg/kg/d（犬）。需分别代入公式计算PDE，以计算值更小者为准。

（3）PMDA審査報告書

1、在PMDA医療用医薬品情報検索搜索框中输入“フェブキソスタット”进行检索。

2、翻到结果页的最后一页，在“審査報告書”一列中选择时间最早的审查报告书即可。

3、报告中，在“毒性試験成績の概要”项下可找到“本试验的无毒性量被判断为15mg/kg/日（大鼠，5周）、12mg/kg/日（大鼠，26周）、20mg/kg/日（兔，13周）”等信息，等同于NOEL。需分别代入公式计算PDE，以计算值更小者为准。

（4）其他

当FDA、EMA、PMDA的审评报告均未能查询到PoD，则可尝试以下几种方式：

1）药品说明书：以非布司他片原研在中国地产化的说明书为例，在毒理研究项下，生殖毒性：非布司他经口给药剂量达48mg/kg/d（约为人用剂量80mg/d时血浆暴露量的35倍）时，对雄雌大鼠生育力和生殖行为未见明显影响。

2）化学品安全技术说明书（MSDS）：以左炔诺孕酮为例，可在bing（国际版）搜索框内输入“Levonorgestrel MSDS PDF”（药品名称+ MSDS+ PDF），很容易得到其MSDS文件。在这份文件中，一般会有该产品的职业接触限值（OEL）或半数致死量（LD50），这二者均可用于计算PDE值。

①职业接触限值（OEL）

已知左炔诺孕酮的OEL= 0.05µg/m³，按照工人8小时的呼吸量为10m³计算，则左炔诺孕酮的每日最大暴露量PDE=0.5μg/d=0.0005mg/d。

②LD50

已知左炔诺孕酮的LD50=5000mg/kg（大鼠），根据《GMP指南（口服固体制剂）》（2023版）：

公式1中的2000为经验常数。不难看出，使用LD50计算PDE时，“体重”在公式出现了2次（BW、体重调整），此处有重复计算的嫌疑。找到公式1的文献（GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS），文中提到“如果没有可用的 NO（A）EL 或 LO（A）EL，LD50 可以用作 PoD”。因此，当仅有LD50毒理学数据可用时，应按照以下公式计算PDE：

③其他数据库或官网：

四、结语

随着各省药监局在监管过程中逐步落实《药品共线生产质量风险管理指南》， MAH进行生产许可证（A/B/C证）产品增项时，均需在共线生产评估报告中写明PDE的计算及数据来源。本文通过查询FDA、EMA、PMDA的审评报告，或查询其他方式（产品说明书、MSDS、数据库等）等，介绍了几种常见的PDE计算方式，可供各位参考。